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科学家研制体内自组装纳米材料,可用于光激活的肿瘤治疗
科学家研制体内自组装纳米材料,可用于光激活的肿瘤治疗

日前,大连理工大学孙文教授和团队报道了一种体内自组装纳米光敏剂,能够用于光激活的肿瘤治疗。

图 | 孙文(来源:孙文)

概括来说,此次成果描述了一种基于钯配合物的光动力治疗药物在体外和体内抗癌特性的研究。

其新颖之处在于,证明钯配合物可以形成稳定的纳米颗粒,且在肿瘤中具有高吸收性。同时,这项工作也强调了金属-金属相互作用在制造新型光敏药物中的潜在作用。

(来源:Nature Chemistry)

研究中,他们通过简单的分子设计,将配位化学、超分子化学、抗癌光敏药物、纳米医学等众多技术结合起来,给传统生物无机化学、纳米药物领域注入了新思路。

上述设计摒弃了众多复杂的纳米材料设计思路,指出了小分子药物可被直接作为纳米药物使用的可能性。

研究中,课题组以分子结构设计为基础,创造出分子间的超分子作用力,进而诱导光敏剂分子自组装为纳米材料,并将这一自组装纳米材料用于光激活的肿瘤治疗。

通过分子级别的调控,他们以含有钯元素的小分子配合物为基础,通过钯-碳配位键来诱导金属-金属超分子的相互作用。

金属-金属相互作用的一大特征是:两个金属中心具备共用电子云的趋势,其强度与氢键接近,因此可用于小分子自组装。

与此同时,此次设计合成的钯配合物还具有优异的光激活特性,经过光照射之后,其杀伤癌细胞的效果是黑暗条件下的 100 倍左右,并可用于厌氧型癌症的治疗。

(来源:Nature Chemistry)

更大的一个亮点在于,他们通过一系列实验证实:金属-金属相互作用具有足够的稳定性,这让钯配合物自组装而成的纳米粒在小鼠体内循环得到保持,最终能让 10% 以上的钯配合物聚集在肿瘤中。

以上结果证明:

其一,小分子能直接在体内作为纳米药物来使用,并不需要过于复杂的化学设计。

其二,金属-金属相互作用可被作为一种新的超分子力,用于纳米药物的设计,未来还有希望用于开发药物递送体系。

孙文总结称:“此次课题的关键创新点在于,我们证实小分子金属配合物在小鼠体内,能以纳米粒的形式高效富集在肿瘤中。”

其中用到的金属-金属相互作用,之前主要用于光物理领域,在光生物学上的应用依旧相当欠缺。

因此,他相信这项研究将促进金属-金属相互作用在光生物学方向的快速发展。同时,也能为光化学、无机化学领域提供新的药物设计思路。

(来源:Nature Chemistry)

一直以来,国家都高度重视对于光敏药物的自主开发。最近,国家药品监督管理局征求意见更是明确指出鼓励光敏剂的自主研制。

孙文表示:“在发表论文之前,我们已经申请了相关专利。事实上,早在几年前我们就和药企开展了实质性合作。前不久,我们和一家山东药企签订了 1000 万的专利转让合同,共同推进光敏药物的临床应用。”

除能用于肿瘤治疗之外,光敏剂在皮肤、粘膜病毒感染的治疗、以及医美等方面同样具有应用潜力。

据介绍,该团队之前在光动力试剂设计和应用上,积累了较为丰富的经验。通过调控染料激发态释能过程、提高分子的系间窜越效率、延长三重态寿命等方式,他们发展了一系列性能优势的光敏分子。特别是在配合物光敏剂的设计中,课题组已经形成专属的研究特色。

这几年来,孙文主要针对钌配合物光敏剂开展研究,并利用这种光敏剂来研制光敏感聚合物[2]。

后来,他与荷兰莱顿大学西尔维斯特·博纳特教授团队,合作完成钯配合物的研究。孙文表示:“在文章第一作者周学拳博士的努力之下,我们曾在 JACS 发文报道了诱导金属-金属相互作用的产生的方式[3],并介绍了它在固体、液体、纳米聚集体和细胞状态下的稳定性,结果发现根据不同金属的特性,可以将其分别用在光激活抗癌和光学细胞成像上。”

此后,他们对于超分子力在活体内的效果产生了极高的兴趣。因此在本次工作中,课题组着重研究了金属-金属相互作者在活体内的存在情况和稳定性。

在分子设计上,他们设计了含有两个钯-碳配位键的钯配合物,光谱学实验结果显示,钯配合物的自组装行为和绿光激活的光动力抗癌机制,并不需要过多氧气的参与,因此能用于厌氧型肿瘤的治疗。

而后,通过针对不同模型的体外实验,该团队发现这一药物在 2D 细胞培养皿、3D 细胞肿瘤球、和厌氧条件下,都具有极好的光激活光动力抗癌效果,这表明它是一种少见的、可被用于治疗厌氧型癌症的光敏剂。

通过将钯配合物注射进小鼠内,他们在小鼠的血液和肿瘤中均发现了自组装的纳米颗粒,这表明金属-金属相互作用具有足够的强度,可以保证钯配合物在活体之内自组装成为纳米药物,并能通过血液循环从而以纳米粒的形式到达肿瘤位置。

另外,他们还发现小分子药物在血液中的循环寿命,可能与很多纳米药物相当,而这远远高于一般的小分子药物。

其还发现该药物在肿瘤处的富集率极高,可以达到 10% 以上,远高于一般纳米药物 0.7% 的平均富集率。

(来源:Nature Chemistry)

总体而言,以上研究表明金属-金属的相互作用,确实可以诱导小分子药物在小鼠血液内自组装成为纳米药物,并能通过长时间的血液循环,高效地富集在肿瘤处,通过绿光光照来激活药物,进而抑制小鼠肿瘤的增长。

日前,相关论文以《一种光活化抗癌药物的体内亲金属自组装》(In vivo metallophilic self-assembly of a light-activated anticancer drug)为题发在 Nature Chemistry 上[1]。

图 | 相关论文(来源:Nature Chemistry)

周学拳是第一作者,孙文和荷兰莱顿大学西尔维斯特·博纳特(Sylvestre Bonnet)教授担任共同通讯作者。

此次论文投稿可谓一波三折,孙文表示:“我们首先投稿到 Science,但是期刊内部评审意见认为这个研究过于专业,以不具备普适性而拒稿。虽然我们相信此次研究涵盖了无机化学、光化学、超分子化学、纳米医学、光敏药物等众多领域,但也意识到在论文撰写上还存在很大问题。”

因此,在转投到 Nature Chemistry 之前,他们对论文进行了大幅修改,将重点放在成果普适性的阐述上,这让论文质量得到极大提升,最终被 Nature Chemsitry 予以收录。

尽管这项工作证明金属-金属的相互作用可被用于纳米药物的设计,但是分子设计的水平还有待提升。

后续,他们将设计合成结构功能性更强的小分子,以便研究小分子被调控之后的光物理化学性质、以及在纳米医学上的应用前景。

与此同时,目前合成小分子的响应波长还比较短,在进一步延长波长之后,也将扩展本次策略的应用场景。

(来源:Nature Chemistry)

另据悉,本次论文由周学拳担任独立一作。孙文表示:“他是一名非常 motivated 青年科学工作者。目前,他已经申报并入选德国洪堡学者博士后计划,即将进入马普高分子研究所继续深造。”

从定下课题、设计实验、分析结果、以及论文撰写、到与合作者的沟通,周学拳都十分地积极,也推动了本次工作的顺利完成。

因此,孙文等人认为把他作为独立第一作者是实至名归的。“当然,其他参与者也做出了重要贡献,来自中科院福建物构所和美国约翰霍普金斯大学的合作者都给予了大力支持。”孙文说道。

巧合的是,在加入大连理工大学之前,孙文也曾在德国马普高分子所深造读博。他表示:“大连理工大学精细化工国家重点实验室,是功能染料研究领域的国家队,曾连续两次在国重室中获评优秀。”

而孙文所在的彭孝军院士团队,在生物医用染料方面做出不少开创性工作。同时,课题组也为孙文搭建了不错科研平台,这让他在回国之后可以安心地开展学术研究。相信在本次研究的基础之上,他和团队也将产出更进一步的成果。

参考资料:

1.Zhou, XQ., Wang, P., Ramu, V. et al. In vivo metallophilic self-assembly of a light-activated anticancer drug. Nat. Chem. (2023). https://doi.org/10.1038/s41557-023-01199-w

2.Angew. Chem. Int. Edit. 2023, 10.1002/anie.202218768;Adv. Sci. 2021, 8, 2103334;Adv. Funct. Mater. 2018, 1804227;Adv. Mater. 2017, 29, 1603702

3.J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 10383

出处:DeepTech深科技

2023-06-18
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